佝偻病，历史上曾被称为“英国病”，是一种常见疾病。光照不足或者摄入不足从而引起维生素D缺乏，导致长骨生长板矿化障碍和骨矿物质表面磷缺乏，是佝偻病的主要病因。遗传性低磷血症性佝偻病的发病机制更为复杂。

目前关于儿童维生素D的补需剂量需要进一步明确，现有的指南具有片面性，甚至不同指南之间可能存在相互矛盾，而且遵循这些指南进行治疗并不能根除佝偻病。

英国谢菲尔德大学Bishop教授等从佝偻病发生的历史背景、病理生理机制、分类及维生素D缺乏的定义、监测、流行病学、不同人群中补充治疗的特点及预防等方面进行了研讨，该文发表在2014年5月10日出版的The Lancet杂志上。

100多年前的英国，大约25%以上的儿童患有佝偻病。如今，佝偻病仍然是发展中国家儿童最常见的非传染性疾病之一，而且此病的发生在英国显示出上升的趋势，尽管缺乏相关数据。

佝偻病的典型表现为骨骼畸形和生长障碍。主要是下肢畸形，比如弓形腿、膝内翻及骨折改变，这些均能造成残疾。如果女孩出现骨盆变形，在分娩的过程中可能会导致死亡。骨容量长期减少，可能会对骨骼产生不利的影响，比如晚年可以出现骨质疏松性骨折。

佝偻病的病理学定义是指新骨矿化障碍，这就意味着已经形成的类骨质不能进行矿化（骨软化），生长板软骨不能钙化或者钙化减弱，同时可合并生长板畸形。大多数患者中，这些特征性改变都是由于维生素D缺乏所致，多伴有明确的病史，具有典型的生化学和影像学特征性改变。

是否存在维生素D阈值，比如低于此阈值，佝偻病就会发生，对此目前尚不明确。不过也有一部分患者，即使维生素D水平在正常范围内，体内钙吸收的能力也很强，但是进入到骨骼的钙总量很低。

一些少见病例，其中引起磷酸盐代谢障碍或者骨组织矿化异常的因素可能是导致骨骼畸形的主要原因。对于体内复杂的磷代谢稳态平衡还需要进一步了解。本文主要就这个问题进行讨论，兼顾其它有争议的领域，包括低水平维生素D在幼儿期骨折中的作用。

历史背景

早期关于佝偻病的描述主要是Whistle教授和Glisson教授，17世纪中叶时，这两位教授都在英国执医。佝偻病本身的起源不是很清楚，可能和德语的“wricken”相关，也即扭曲的意思。Glisson通过尸检准确地把佝偻病（软骨病）和出血性佝偻病开来，尽管他曾经建议把羊毛缠到腿上治疗佝偻病的方法是明显错误的。

1861-1862年，Trousseau教授发现，光照不足和营养不良可能是佝偻病的病因，并且给出合理的治疗方案，其中包括鱼肝油治疗。1890年，Palm教授总结，纬度升高（光照暴露减少）和佝偻病的发生有关。

1916年，Hess教授和Unger教授在纽约哥伦比亚社区进行了随机对照试验，发现鱼肝油治疗临床佝偻病具有明确的效果，这一研究把Mellanby教授的经典工作提上日程，他首先把鱼肝油放入粥中，喂食患有佝偻病的狗，这些佝偻病狗是因为缺乏光照而发病的，这种方法治愈了这些狗的佝偻病。Hess教授和Unger教授通过把佝偻病患儿暴露于阳光下，从而使其得到治愈。

Daniels教授及其同事发现，与仅给予正常饮食的婴幼儿相比，额外接受鱼肝油喂养的婴幼儿生长速度更快。

1932年，Windaus通过化学方法合成了维生素D2和维生素D3，随后Jeans教授和Stearns教授在美国孤儿院进行了一项临床研究，在这项研究中，接受母乳喂养的孩子，分别接受不同剂量维生素D2和维生素D3。

图1列出了维生素D治疗和监测剂量的转换系数。与每日给予1.5-3.4ug(60-135IU)婴儿相比，每日给予8.5-10ug(340-400IU)婴儿在1岁时平均身高多增长了2cm。和拿些服用高剂量的维生素D，没有接受日光照射的孩子相比，接受低剂量的维生素D治疗同时进行日光照射的孩子身高增长得更快。

后续的研究发现，每日摄入维生素D的剂量高于45ug（1800IU）时，身高增长就会变慢，当每日剂量减少到10-15ug（400-600IU）时，生长速率又会得到改善。最近的研究没有发现高剂量维生素D治疗可以引起生长缓慢。现在英国每日维生素D推荐剂量和最初的推荐剂量基本一致。

维生素D的代谢和作用

维生素D2（麦角骨化醇）仅能从食物中摄取，但是维生素D3（胆骨化醇）存在于鱼肝油和多脂鱼中，并且可以通过皮肤合成。日光照射，尤其是波长在290-315nm的紫外线B（UVB），可以将7-脱氢胆甾醇转变为前维生素D3。正常皮温下，经历数小时的皮温加热，前维生素D3异构化为维生素D3。

尽管人们希望以天然形式存在的维生素D（维生素D3）的活性不断增强，但是，1932年，Jeans教授和Stearns教授把两种形式的维生素D加入到牛奶中，发现它们在预防佝偻病和改善线性生长方面具有相同的作用，同时两者能够同等程度的升高血清25-羟维生素D（骨化二醇）水平。

维生素D和维生素D-结合蛋白相结合，然后被转运到肝脏进行25-羟化（主要酶为CYP2R1），之后再进入肾脏。维生素D结合蛋白-25OHD复合物被分泌到肾小管，经过近曲小管上皮细胞的megalin和cubilin受体的内吞作用被重吸收，并在近曲小管上皮细胞线粒体25-羟D-1α-羟化酶（1α-OHase）的作用下，转变为活性代谢产物1,25(OH)2D（骨化三醇）。

CYP27B1酶缺乏时导致维生素D依赖性佝偻病1A型的发生，治疗上需要补充骨化三醇或者1α-骨化二醇。

维生素D受体是视黄酸受体的异二聚体，1,25(OH)2D和维生素D受体结合形成配体-受体复合物，启动基因的特异性应答反应元件。维生素D受体配体结合区域的基因发生突变导致部分佝偻病患儿可以通过补充高剂量的骨化三醇得到缓解，但是并不是所有DNA结合区域发生突变的患者对这种治疗都有反应。

如果婴幼儿出现此区域基因的突变，则可出现严重的低钙血症和佝偻病，可伴有典型的脱发表现。这样的孩子每日需要补充高剂量静脉钙剂，一直到2岁，之后口服高剂量的钙制剂。极少数的病例虽然具有完整的维生素D受体，但是由于蛋白交互作用异常，从而抑制或者减弱了转录过程。

1,25(OH)2D 和25OHD都是通过维生素D 24-羟化酶进行降解，此酶由CYP24A1基因编码，如果此基因缺乏，可以出现特发性婴幼儿高钙血症。图2显示了维生素D代谢通路。

1,25(OH)2D的主要功能是通过上调钙通道TRPV6、钙结合蛋白D胞内转运子及钙泵PMCA1b，导致钙从肠道逆浓度梯度向血液转运，从而增加了肠道的钙吸收。动物体内由于缺乏维生素D受体，钙吸收可以减少70-75%，然而血清中25OHD 和1,25(OH)2D的浓度是否存在一个切点，低于这个水平时钙吸收就会明显减少，目前对此还不是很清楚。

低水平的25OHD(25–50nmol/L)时，儿童钙吸收分数为0.34，高水平的25OHD(50–80 nmol/L)钙吸收分数为0.28，也就是说，和高水平的25OHD相比，25OHD水平降低时食物中会有更多的钙被吸收入血。

Need教授及其同事记录了319例关于成人钙吸收和骨剖面的数据，结果发现直至25OHD水平低于10nmol/l时，钙吸收才会出现下降，不过，并没有在儿童人群中进行类似的工作，而且成人对于钙的需求要比儿童的需求低，这种推断对于处于生长中的儿童并不确切。此外，1,25(OH)2D和成骨细胞衍生因子的作用相一致，它们都可以增加破骨细胞的骨吸收。

因此，维生素D在维持体内骨稳态的作用主要是维持血钙浓度，避免出现神经肌肉兴奋性异常的表现。

病理生理学

在佝偻病患者中可以看到磷缺乏导致生长板特征性改变。Sabbagh教授及其同事研究不同的小鼠模型（无磷饮食、X-连锁低磷血症模型及维生素D受体基因敲除模型），结果这些模型统一出现了肥大软骨细胞凋亡受阻，这一凋亡过程依赖于肥大软骨细胞内部的caspase-9的磷酸化。

在美国，对于这样一个不同种族组成的国度，内分泌协会临床实践指南推荐0-1岁婴幼儿给予维生素D2或者维生素D3的剂量为2000IU/天或者50000IU/周，连续6周，之后给予400IU/天，对于1-18岁的儿童也推荐此方案，但是维持剂量为600IU/天。

我们不推荐在儿童人群把维生素D肌肉注射作为常规的治疗方法。每次600000IU的维生素D冲击治疗可能会导致高钙血症和肾钙质沉着症。

治疗维生素D缺乏引起的佝偻病，目前还没有常规推荐使用1α-羟基制剂，比如阿法骨化醇和骨化三醇。这些药物主要用于治疗伴有FGF23升高的低磷血症性佝偻病和一些少见的维生素D通路缺陷，这些药物也用来治疗急性低钙血症性心肌病。

低磷血症性佝偻病的治疗

低磷血症性佝偻病经常伴有血清FGF23水平的升高，补磷的同时还需要补充骨化三醇或者骨化二醇。一个儿科骨代谢专家临床工作中通常需要监测儿童的生长状况、骨骼畸形程度、这些疾病引起的并发症及如何治疗的，其中包括脓肿原因、颅缝早闭、肾钙质沉着症及甲状旁腺增生。维持磷和骨化二醇的摄入平衡非常困难，尤其在快速生长期。

弓状畸形引起膝内翻，如果踝突间距离大于12cm时，可能需要进行外科干预治疗，而且是在骨代谢疾病得到控制的情况下才能进行外科治疗。

2010年发表了一个不错的临床指南。该指南评估了抗FGF23抗体治疗X-连锁低磷血症性佝偻病小鼠模型（HPY小鼠）的效果，结果显示这种疗法不仅纠正了低磷血症，而且还恢复了25OHD向1,25(OH)2D的转换功能，同时恢复了骨骼纵向生长的趋势，改善了骨软化。此药的1期试验主要是增加成人单次用药剂量，目前试验已经完成，但是还没有报告研究结果。

预防

简而言之，佝偻病的预防就是进行充足的光照和足够的食物摄入。然而，备受关注的公共健康运动比如建议减少光照、具有发病风险的人群对于不同文化敏感策略的需要及国际指南规定每日摄入的维生素D剂量的多样化，这些都使这些方法实施起来相对比较困难。

进行人群筛查不是一个可行的方法，因为缺少公认的诊断切点，没有一个特异性和敏感性都合适的试验来进行诊断，而且缺少关于低水平血清25OHD长期随访的数据。

皮肤接受充足的光照的提议也失败了，因为来自相反文化的一方处于优势，他们认为皮肤接受光照可以导致皮肤癌的发生风险增加，或者由于维度或者季节的原因，因此他们持反对意见。流行病学证据强烈支持光照和皮肤癌具有相关性，因此美国儿科协会支持指南中限制儿童接受光照时间的提议，同时提议整个儿童期都要补充维生素D。

对生活在英国西北地区（纬度：53.50N）的成人进行了一项研究，结果表明接受指南推荐的光照水平（每周3次光照，每次15min，至少35%的皮肤暴露出来），对于白种人来讲已经足够，而且能够升高血清25OHD的水平，但是受试者中的南亚人（n=15）仍存在维生素D不足（50 nmol/L）。

增加了3倍的光照量，仅有四分之一的南亚人群维生素D水平才达标，表明接受光照的建议要根据不同肤色人种进行量体裁衣，否则，有可能导致一大批人群存在维生素D不足的表现。提高空气质量，以使皮肤接受更多的紫外线照射。

1956年通过的英国大气保护法，认为此法对于减少英国佝偻病的发生率起了一定程度的作用，此后在工业国家出台的相似的政府干预措施可能改善了人群中25OHD的水平。

全球指南中关于孕期维生素D的推荐剂量的不同（表5）。推荐的补充剂量从5-100ug/天（200-4000/天）不等，最近许多资讯机构已经从经典的推荐剂量5-10ug/天（200-400/天）开始增加了，因为这个剂量已经被证实不足以使孕期25OHD水平达到80nmol/L(32ng/mL)的最佳水平。

研究者认为推荐的上限剂量对于孕期和哺乳期的妇女来讲是非常安全的，因为欧洲进行了一项大规模的随机对照研究，该研究中每日补充100ug(4000IU)的维生素D，结果发现这个剂量是能够使血清中维生素D水平达标的最有效剂量，而且没有任何不良反应发生。

美国医学会推荐的每日摄入的上限剂量基本上也是100ug（4000IU）。予以更高补充剂量的随机对照研究目前正在进行（NCT01060735）。这个剂量对于胎儿骨骼的长期影响有待明确。尽管这种补充方案依从性差的问题仍然存在，但是在经过这种有针对性的普遍补充方法后，佝偻病和症状性维生素D缺乏的发生率明显下降了。

WHO推荐婴儿接受母乳喂养至少到6个月龄。一个3.5kg的婴儿，每日摄入150ml/kg的母乳，那么每日摄入的维生素D大约为0.75ug(30IU)，这个剂量不足以维持正常的线性生长。

Jeans教授和Stearns教授的研究认为每日1.5-3.4ug（60–135IU）的维生素D不足以维持正常的线性生长，而每日补充8.5-15ug(340–600 IU)的维生素D才能达到此效果，为了提高母乳中维生素D含量，母亲每日需要补充100-160ug(4000–6400 IU)的维生素D，但是目前这些研究仍在试验阶段，因此建议母乳喂养的婴儿推荐补充维生素D。

基于2007年英国营养科学咨询委员会的立场声明的基础之上，英国卫生部建议接受接受母乳喂养的孩子从半岁起开始补充维生素D。2012年，英国首席医疗官对家庭医生、卫生访视员、药剂师及临床护士的一封信中写道：如果母亲整个孕期都没有补充维生素D，那么出生的婴儿需要从1个月龄开始就要补充维生素D滴剂。

在母亲缺少足够的光照且没有补充维生素D的情况下，仅仅靠母乳喂养，婴儿并不能得到充足的维生素D，因此推荐的剂量和原来公布的数据不一致，比较困惑保健医生的是过量的补充维生素D是否会引起高钙血症和肾钙质沉着症。

血清钙水平随着25OHD水平的升高而升高，当25OHD水平超过200nmol/L时，可以出现高钙血症。在英国，婴幼儿和10岁以下的儿童允许的维生素D的最大补充剂量为25ug/天（1000IU/天）。

欧洲食品安全局最近修改了他们的维生素D的最大推荐剂量，婴儿每日为25ug(1000IU),10岁以下儿童每日为50ug(4000IU)。北美洲，6个月以下的婴儿最大推荐剂量与此相似，6个月到1岁每日最大剂量为37.5ug（1500IU），1岁到3岁每日最大剂量为62.5ug(2500IU)，4岁到8岁每日最大剂量为75ug（3000IU），8岁以上每日最大剂量为100ug(4000IU)。

在大多数国家，婴儿配方奶粉的维生素D浓度增加到10ug/l（400IU/L）。在美国，早餐是牛奶和谷物类，而在加拿大，早餐是牛奶和黄油。自从英国1950年出现了婴幼儿因特发性高钙血症死亡的事件之后，卫生部声明除黄油、谷类和配方奶粉外，禁止对婴幼儿食品进行强化。

维生素D含量比较低的面包粉在亚洲和英国被认为是有效的，但是并没有推广使用，尽管面粉强化是可行的。

总结

佝偻病是一个可以预防的疾病，它的预防应起始在妊娠期间。最简单的预防是接受充足的日照，如果无法满足该条件应该基于维生素D补充治疗，其补充剂量目前在国际上尚未统一。英国卫生部门目前在该方面的指南较为混乱。

一般来说，维生素D400IU每天可充分维持体内维生素D的水平，一般不会引起不良的骨骼改变，这表明在排除肤色、纬度、日照、污染、社会和文化压力等因素下，该剂量可以满足正常的骨骼生长。我们推荐在儿童停止生长以前使用10μg （400IU）维生素D每天作为补充剂量（除外高钙血症及肉瘤病等禁忌），相信这可以在一定程度上减少佝偻病的发生。

参考资料